贲门癌的发生发展过程涉及多种等位基因的获得或缺失、抑癌基因甲基化以及许多基因和蛋白表达的改变，但其发病机制仍不清楚，大多数学者认为贲门癌与食管腺癌的发生发展过程类似，即为贲门炎→肠上皮化生→异性增生→原位癌→浸润性腺癌的病理过程，是一个多阶段渐进性的过程，与BArrEtt食管、贲门部肠化生、幽门螺杆菌、胃食管反流性疾病等因素相关。癌症的家族遗传现象目前被认为可能是由染色体畸变而引起的，这种染色体畸变有时会遗传给后代，但这种遗传并不是直接的癌症遗传，而是个体易发生癌症的倾向。简而言之，家族史阳性会明显增加患贲门癌的风险。