一期梅毒发生在感染后2-4周之间。其主要损害为硬下疳，是梅毒螺旋体最初侵入之处，并在此繁殖所致。典型的硬下疳为一无痛性红色硬结，触之硬如软骨样，基底清洁，表面糜烂覆以少许渗液或薄痂，边缘整齐。损害数目大都为单个，亦可为多个。好发生于外生殖器。男性多发生于阴茎的包皮、冠状沟、龟头或系带上。女性好发生于大阴唇部位，也可发生于子宫颈等处。