皮疹是二期梅毒最常见之症状，常为全身对称性，多无自觉症状，可出现於手掌及足跖，开始时皮疹晦暗不明显，稍后则异常突显。皮疹之形态包括斑疹，丘疹，脱屑性丘疹及脓。在身体皱褶处（如肛门）之皮疹，由於湿热及磨擦产生表浅性溃疡，称扁平湿疣，内含无数梅毒螺旋菌，故具高传染性。