福建省心血管病所内科陈慧骆杰伟杨柳青病历摘要
患者女,73岁因反复自发性鼻衄60年,头晕胸闷23年,加重2周收住我科患者于60年前开始常在无明显诱因下出现鼻衄,同时发现指尖口腔黏膜毛细血管扩张23年前因头晕胸闷到门诊查血压160/100mmHg,诊断为“高血压病”并进行降压治疗,先后服用过“尼群地平硝苯吡啶控释片苯那普利氯沙坦吲哒帕胺螺内酯”等药物,血压控制在130~150/70~90mmHg之间,但头晕胸闷时有发,血压偶尔达190/120mmHg9年前经脑MRI诊断为“腔隙性脑梗塞”后加服尼莫地平,近1年来服用氯吡格雷片入院前2周症状加重,伴上三层搂时感气短,入院当天鼻衄止,左侧鼻腔已在五官科进行了2次填塞压迫止血患者50年前诊断为“慢性胃炎”,时常服用胃药,10年前诊断为“2型糖尿病”,服用格列齐特或格列喹酮阿卡波糖后空腹和餐后血糖基本正常,5年前曾诊断“支气管哮喘”
患者家族5代45人中10人有反复自发性鼻衄和指尖口腔黏膜毛细血管扩张现象其祖母死于“心脏病”,父死于“脑溢血”其父2个兄弟和2个姐妹有“高血压”和“糖尿病”
入院查体血压120/65mmHg,脉搏88次/分,自动体位,左侧鼻腔内可见填塞止血用的纱布手指尖口腔黏膜可见鲜红色团状毛细血管扩张,直径1~3mm,压之可退色
实验室检查血常规和凝血全套正常,尿红细胞（+）;粪便潜血（+）;空腹血糖和胰岛素分别为:6.0mmol/L和20.10mIU/L,餐后血糖7.8mmol/L糖化血红蛋白6.3%;心肝肾功能的各项指标正常血电解质正常;血甘油三酯2.0mmol/L,血总胆固醇4.1mmol/L,高密度脂蛋白0.8mmol/L,低密度脂蛋白2.4mmol/L;血浆肾素活性（卧位）1.90μg/1h（正常0.05~0.79μg/1h）,血浆醛固酮（卧位）257.70ng/L（正常59.50~173.00ng/L）;血甲状腺功能检查:促甲状腺激素（TSH）27.28mIU/L（0.35~5.60mIU/L）;复查TSH16.28mIU/L,T3T4FT3FT4TG抗体和TM抗体均在正常范围内
胸部X线片示:主动脉盈,左心室轻度增;心脏彩超:左室前间壁运动梢减弱,未发现明显的肺动静脉瘘泌尿系彩超:右肾局部血管扩张并小动静脉瘘甲状腺超声:甲状腺多发结节伴钙化胃镜示:胃毛细血管扩张并出血（图1,给予内镜下高频氩气治疗术）,慢性萎缩性胃炎,十二指肠球部溃疡（A2期）;脑MRI复查:腔隙性脑梗塞
临床主要诊断为:遗传性出血性毛细血管扩张症高血压病3级（极高危）腔隙性脑梗塞高血压性心脏病心功能Ⅱ级2型糖尿病高醛固酮血症冠状动脉盈性心脏病待排亚临床性甲状腺功能减退慢性萎缩性胃炎和十二指肠球部溃疡
诊治经过
遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）是一种常染色体显性遗传的血管异常性疾病按Shovlin临床诊断标准（符合下列三项者可诊断）:①鼻出血:有自发和反复的鼻出血（夜间鼻出血更要高度虑HHT）;②多发性皮肤或黏膜的毛细血管扩张:位于特征性部位,包括唇口腔手指和鼻等处;③内脏动静脉畸形:是由于动静脉之间缺乏毛细血管而直接相连所致,可以表现在肺脑肝肾胃肠道肾和骨等部位;④有家族史该家系临床HHT诊断患者有10例（图2）,家系临床诊断更符合HHT2型。目前人们一般认为,位于第12号染色体的活化素受体激酶1（ALK-1）基因是HHT2型的致病基因,其中ALK-1基因3478号外显子是HHT2的常见突变区,我们对先证者ALK-1基因378号外显子进行扩增测序。结果发现,其第3外显子145鸟嘌呤碱基缺失（delG145）,引起移码突变（frameshift+Stop:×53）见图3;第78外显子测序结果未见异常突变位点。因此,可确定ALK-1基因第3外显子145鸟嘌呤碱基缺失引起的移码突变是本例HHT2患者的致病基因。
该患者虽然存在多项心血管病的危险因素,但由于存在鼻胃和肾多处同程度的出血,为此,除治疗糖尿病和保护胃十二指肠药物外,停用了所有具有血管扩张和抗凝作用的药物（钙拮抗剂硝酸酯类和氯吡格雷）,用螺内酯20mg,bid和吲哒帕胺1.25mg,qd进行降压治疗,同时服用左甲状腺素钠和曲美他嗪改善症状。经过2周治疗患者好转出院。
讨论
ALK-1基因编码区由9个外显子组成,基因组全长>15kb,编码ALK-1蛋白。据国外文献报道ALK-1有123种突变,涉及2~10个外显子,单外显子3就有22种突变形式,包括错义无义突变和缺失或插入突变,这些突变可能引起ALK-1受体的信号缺陷,但每种突变对于每个家系都是特有的。关于本例先证者ALK-1基因第3外显子145鸟嘌呤碱基缺失,引起移码突变,导致第53密码子为UAG终止密码子,其必然翻译出被删节有缺陷的蛋白质。2002年国外Olivieri曾报告过这种突变方式,但在国内尚未见这种突变方式的报告。
Gallitelli等对2000-2004年HHT中心确诊的139例HHT复习发现,有35%的患者至少有1种急性并发症,总共有93次就诊于急诊科,其中63.4%急诊原因是鼻出血和胃肠道出血,当然也有脑肺心脏和肝脏病变。
本例患者存在多项心血管病的危险因素,同时又存在鼻胃和肾多处同程度的出血。患遗传性出血性毛细血管扩张症的同时,伴随血栓栓塞性疾病或常见心血管病危险因素者,对我们医师是一种挑战,因为HHT是一种慢性病,经常发鼻衄会影响患者的活质量,而血管畸形又有可能突然引起危及命的出血,因此医师应该对HHT患者加以重视,治疗时要权衡利弊,抓住主要矛盾,即要避免病情恶化,又要兼顾并发症和（或）伴随症的处理,同时还要注意对患者家系的调查。
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